Początki kariery zawdzięcza koledze, który zdjęcia zrobione 15-letniej wówczas Kurkovej, zamiast włożyć do albumu, wysłał do jednej z agencji modelek. Początkowo chodziła po wybiegach w Pradze, jednak z czasem, aby doszlifować umiejętności, wyjechała do Mediolanu. To tam podpisała swój pierwszy poważny kontrakt z Miuccią Pradą.

Jej pracowitość została doceniona. Zwrócili na nią uwagę zarówno redaktorzy pism o modzie, jak i projektanci. Marc Jacobs powiedział o niej: "Ma anielskie spojrzenie, w którym jest jakaś ciemna strona. Jest słodka i zabawna, ale potrafi robić wrażenie złej uwodzicielki". Jeszcze w 1999 roku Kurkova przeniosła się do Nowego Jorku. Dwa lata później jako najmłodsza modelka w historii pojawiła się na okładce Vogue'a. Niedługo potem podpisała kontrakt z Victoria's Secret. W 2002 roku Karolina została nagrodzona w konkursie Vogue Fashion Awards, otrzymując tytuł modelki roku.

Od tego czasu jej kariera coraz bardziej nabierała tempa. Modelka pracuje dla najlepszych projektantów. Prywatnie spotyka się z Archiem Drury. 29 października 2009 przyszedł na świat ich syn, Tobin Jack.