Karierę rozpoczęła dość późno, jak na standardy branży modowej , bo mając skończone 18 lat. Wygrana w konkursie organizowanym w 1992 roku przez magazyn Petra, otworzyła jej drzwi do kariery. Początkowo pracowała w Paryżu, jednak jej celem był Nowy Jork, gdzie się w końcu przeniosła.

Największą sławę przyniosła jej współpraca z bieliźniarską firmą Victoria's Secret. To właśnie z nią jest najczęściej kojarzona. Modelka nie ogranicza się jednak tylko do pracy na wybiegu i kampanii reklamowych.

W 2006 roku stworzyła własny program telewizyjny o nazwie "Germany's Next Topmodel by Heidi Klum". Został on na tyle dobrze przyjęty, że nie skończyło się na jednej edycji.

Robienie kariery nie wypełnia całego jej czasu. Heidi Klum i jej mąż Seal wychowują czworo dzieci. Kolejne ciąże bynajmniej nie przeszkodziły modelce w pojawianiu się na wybiegu. Jest ona znana z szybkich powrotów do przedciążowej formy. Potrafiła pojawić się na wybiegu, prezentując seksowną bieliznę, już po dwóch miesiącach po porodzie.